На современные технологии возлагаются большие надежды. Считается, что они помогут вознести диагностику и лечение на новый уровень. Но оправданы ли эти ожидания, в частности относительно онкозаболеваний? Об этом фрагмент из книги американского врача и специалиста по инновациям в медицине Эрика Тополя, который Кровь5 публикует с разрешения издательства «Альпина Паблишер».

Единственная компания, открыто заявившая о своих амбициозных планах по улучшению качества медицинской диагностики и результатов лечения, – IBM, которая готова делать это с помощью своего суперкомпьютера Watson и искусственного интеллекта. В 2013 г. IBM начала работать совместно с ведущими медицинскими центрами, потратила миллиарды долларов на покупку необходимых компаний и загрузила в Watson данные пациентов, медицинские изображения, миллионы анамнезов, биомедицинскую литературу, а также платежные документы.

К 2015 г. IBM объявила, что Watson обработал 15 млн страниц медицинского контента, более 200 учебников по медицине и 300 медицинских журналов. Огромное количество публикаций, появляющихся ежедневно, представляет собой базу знаний, которые медицинское профессиональное сообщество, разумеется, не способно переработать полностью, но которые тем не менее могут быть полезны. В 2016 г. IBM даже приобрела компанию Truven Health Analytics за $2,6 млрд для того, чтобы можно было ввести в ненасытную память Watson данные о 100 млн пациентов, которыми располагала компания.

Когда несколько лет назад сотрудники команды, обслуживающей Watson, посетили наш Научно-исследовательский институт Скриппса, нам было продемонстрировано, как ввод симптомов в компьютер выдает дифференциальный диагноз, в котором конкурирующие диагнозы ранжированы по вероятности. Однако если бы мы захотели использовать Watson для нашей программы геномного секвенирования пациента с неизвестной болезнью, то нам пришлось бы выложить за это более $1 млн. Этого мы себе позволить не могли. Но другие центры это не испугало, и они, разумеется, поделились результатами.

Самые впечатляющие результаты, полученные в Комплексном онкологическом центре Линебергера при Университете Северной Каролины (UNC), были продемонстрированы в телешоу CBS «60 минут» в 2016 г. Директор этого центра Норман Шарплесс – теперь он директор Национального института рака (NCI) – рассказал, что изначально скептически относился к перспективе использования искусственного интеллекта для улучшения результатов лечения онкологических заболеваний. Из всех методов, использованных специалистами UNC для лечения 1 тыс. пациентов, 30% были определены с помощью Watson на основании компьютерного анализа рецензированной литературы по вопросам онкологии.

Надо помнить, что лечение – это не то же самое, что улучшение диагностики, но способность Watson «проглотить» и обработать более 160 тыс. исследований по онкологии, которые ежегодно публикуются по этой теме, может стать отличным подспорьем в деле помощи некоторым пациентам. Первая публикация (в рецензируемом издании) результатов исследования с привлечением материалов по 1 тыс. пациентов клиники Университета Северной Каролины выявила 300 случаев, когда адекватное лечение предложил Watson, а не онкологи.

Однако сотрудничество Watson с Онкологическим центром М.Д. Андерсона, одним из ведущих противораковых центров США, обернулось фиаско, отмеченным многими просчетами.

Глава проекта Центра Андерсона по тестированию Watson доктор Линда Чин сформулировала это так: «Научить машину читать медицинскую карту труднее, чем кажется». Оказалось, что не так легко научить машину упорядочивать неструктурированные данные, распознавать сокращения, обрывки фраз и различные стили изложения, а также учитывать человеческие ошибки.

Такой же пессимизм сквозит в словах Марка Криса из Мемориального онкологического центра имени Слоуна – Кеттеринга, который участвовал в начальном обучении системы Watson for Oncology: «Таким способом мы не сможем изменить систему когнитивной компьютерной обработки ни на дюйм. В машину надо вложить литературу, надо вложить в нее отдельные клинические случаи».

Фрагментарность клинических данных и недостаток доказательных данных из медицинской литературы лишили проект предполагавшейся ценности. В конечном счете проект, обошедшийся в $62 млн, закончился провалом. Ни одна из поставленных целей не была достигнута; исследователи по ходу работы меняли направление от одного вида рака к другому, а также планировали пилотные проекты, ни один из которых так и не был запущен. Поэтому неудивительно, что бывший менеджер IBM Питер Гройлих, рассуждая о проекте, заключил: «IBM стоит отказаться от попыток излечить рак. Маркетинговая машина работала вхолостую, нисколько не помогая создавать реальный эффективный продукт».

Стоит отметить позицию Исаака Когана, который возглавляет отделение биомедицинской информации медицинского факультета Гарвардского университета: «Особенно громко рекламировалось, что Центр Андерсона якобы создал платформу для диагностики лейкозов – более 150 потенциальных протоколов, платформа разработана при помощи Watson и все такое. Но на самом деле никто ее не использовал – ее просто не существовало». Проблемы, с которыми столкнулся компьютер IBM Watson в онкологии, типичны для всех попыток его использования в медицине для улучшения качества диагностики.

Оптимистичный прогноз будущего Watson высказал в книге «Homo Deus» Юваль Ной Харари: «Увы, даже самый внимательный врач не может помнить обо всех моих прошлых недомоганиях и обследованиях и не может одинаково разбираться во всех болезнях и лекарствах или быть в курсе всех свежих статей во всех медицинских журналах. Вдобавок к этому иногда врач переутомлен, или голоден, или даже нездоров, что сказывается на его концентрации. Неудивительно, что доктора иногда ошибаются в диагнозах или назначают не слишком действенное лечение».

Конечно, у компьютеров есть определенный потенциал, и ситуация может быть значительно улучшена, но пока обещания остаются лишь обещаниями. Трудности в сборе и объединении данных были недооценены, причем не только создателями суперкомпьютера Watson, но и всеми технологическими компаниями, которые решили заняться проблемами здравоохранения.

Мы не разделяем идей Харари, но машины необходимы нам как помощники в диагностике.

Ничего невозможного: как биоинженер Роберт Лэнгер помог миллионам пациентов

Пока, однако, в нашем распоряжении лишь ограниченное количество перспективных клинических испытаний, которые внушают надежду, что это когда-нибудь станет принципиально возможным.

<…>

Онкология

Когда компьютер IBM Watson направили «на работу» в здравоохранение, никто не удивился тому, что во главе списка интересующих IBM областей медицины оказалась онкология. Если учесть все существующие на сегодня методы индивидуальной диагностики злокачественных опухолей, то окажется, что нигде в медицине не собирают столько данных в ходе ультрасовременной диагностики и лечения.

Мы знаем, что каждый случай рака уникален, а охарактеризовать его можно на множестве уровней. Методы диагностики включают секвенирование ДНК пациента, секвенирование ДНК клеток опухоли, секвенирование РНК клеток опухоли, секвенирование опухолевой ДНК, циркулирующей в плазме крови (метод известен под названием жидкостной биопсии), определение иммунологического статуса пациента и опухоли, а также (в перспективе) выращивание раковых клеток в чашке Петри, а затем испытание эффективности противораковых препаратов на этом так называемом органоиде.

В последнее время диапазон исследований был расширен за счет анализа живых злокачественных клеток, которые выделяют посредством промывания в случаях рака молочной железы или предстательной железы, а затем анализируют с помощью искусственного интеллекта для прогнозирования риска рецидива после операции. Это уникальный этап в истории диагностики рака, которая до сих пор зиждилась на фиксации и микроскопии блоков опухолевой ткани в формалине (такая ткань, безусловно, становится «мертвой»).

Многие из этих биологических слоев данных могут и должны оцениваться последовательно – во время лечения, во время наблюдения и в случае рецидива.

И это не только пресловутые «большие данные» по каждому пациенту: с раковыми заболеваниями живут более 15 млн американцев, и с каждым случаем связана масса демографической информации, а также информации о лечении и его текущих результатах.

Специалисты считают, что для оптимизации результатов лечения потребуются комбинированные методы, которые включают, например, применение средств, нацеленных на специфические геномные мутации опухоли, а также средств, повышающих иммунитет пациента. Количество их возможных сочетаний и комбинаций так велико, что способно вызвать смятение человеческого разума.

В последнее время часто сообщается об успешном применении двух иммунотерапевтических подходов, и теперь класс соответствующих лекарств пополнился средствами, способными изменять свойства Т-клеток пациента. Одним словом, мир онкологии удивительно сложен и полон трудностей – как для опытных клиницистов, так и для специалистов по вычислительной биологии и искусственному интеллекту.

<…>

Одно исследование, проведенное в Методистской больнице Хьюстона, показало, что применение искусственного интеллекта значительно ускоряет интерпретацию данных маммографии. В рамках другого исследования, выполненного в Бостоне, машинное обучение позволило проанализировать данные биопсии и прийти к выводу, что в 30% случаев из 1 тыс. больных операции можно было избежать.

Но все эти задачи не идут ни в какое сравнение по сложности с тем, что предстоит сделать в онкологии искусственному интеллекту: упорядочить разрозненные массивы данных и улучшить клинические результаты.

В Центре М.Д. Андерсона, одном из ведущих онкологических центров США, старт IBM Watson был несколько неудачным – но это был всего лишь один из более чем 50 госпиталей на пяти континентах, которые воспользовались возможностями Watson в онкологии.

Благодаря сотрудничеству с Комплексным онкологическим центром Линебергера при Университете Северной Каролины ученые IBM смогли опубликовать свою первую рецензированную статью. Через год после того, как создатели Watson рассказали о достигнутых результатах в телешоу «60 минут», они представили подробные данные по 1018 онкологическим больным, ранее обследованным специалистами по молекулярной биологии опухолей Университета Северной Каролины, чьи записи были проанализированы при помощи Watson. Система обнаружила 323 пациента с так называемым «действующим раком», это означает, что у них были проигнорированные специалистами UNC мутации опухолевых генов, подходящие для испытаний лекарственных препаратов.

Этот автоматический анализ занимал три минуты (на каждого больного), что само по себе, конечно, поразительно, но все же команда, создавшая Watson, не избежала и преувеличений в своем отчете: «Специалисты лаборатории молекулярной биологии опухолей, вооруженные методами когнитивных вычислений, потенциально способны улучшить качество работы с пациентами, если возьмут на вооружение быстрый и комплексный подход к анализу данных и всерьез рассмотрят перспективу вполне доступных в наше время масштабных клинических испытаний». Хотя на самом деле это не является «когнитивными вычислениями», то есть не имеет отношения к термину, так обожаемому в IBM, поскольку он, по мнению специалиста компании Ашока Кумара, «позволяет выйти за пределы машинного и глубокого обучения». Думаю, это просто смешно: Watson всего лишь осуществил автоматическую, а не «ручную» оценку, сопоставив мутации в геноме пациентов с результатами клинических испытаний.

Не было ни глубинных скрытых слоев, ни собственно глубокого обучения. Этот результат привел Кори Доктороу, писателя-фантаста и вдумчивого ИТ-гуру, к выводу, что «Watson в онкологии – это не искусственный интеллект, воюющий с раком, это непроверенный и толком не испытанный “механический турок”». Поясню для тех, кому внове этот термин: Доктороу имел в виду имитацию механического шахматиста – или, как он сам уточнил, «управляемую человеком машину, замаскированную под искусственный интеллект», – которая стала притчей во языцех в XVIII веке.

Позже мы узнали, что инструкции «искусственного интеллекта» Watson, которые временами отклонялись от общепринятых медицинских правил, да и просто содержали немало ошибочных и даже опасных рекомендаций, были составлены на основе мнений ограниченного числа специалистов из Мемориального онкологического центра имени Слоуна – Кеттеринга.

Лечение волнами: как и зачем в терапии рака используют ультразвук

Я уже начал подозревать, что мы идем куда-то не туда. Но потом совершенно случайно узнал о Tempus Labs – компании по работе с онкологическими заболеваниями, учрежденной в 2015 г. Эриком Лефкофски, основателем компании Groupon. Тогда мне и в голову бы не пришло увязывать купоны Groupon с будущим онкологии. Однако после того, как у жены Лефкофски в 2014 г. был обнаружен рак молочной железы, он вдруг понял, что не существует ни клинических, ни научных учреждений, которые могли бы существенно улучшить положение в этой сфере. Лефкофски тогда сказал: «Меня поразило, как мало данных, на которых основывается лечение. Стало очевидно, что единственный способ двинуть вперед прецизионную медицину – разобраться с инфраструктурой данных по раку». Мультимиллиардер Лефкофски решил вступить в игру.

У Лефкофски нет никакой научной подготовки, но вы бы этого не заподозрили, если бы хоть немного с ним пообщались. Я посетил его компанию осенью 2017 г., и Лефкофски устроил мне небольшую экскурсию. Уезжал я с убеждением, что увидел первую компанию, взявшую на вооружение прогрессивный и комплексный подход к проблеме рака. Здания, в которых расположены Tempus Labs и Groupon, имеют общую площадь более 111 тыс. кв. м (бывший универмаг Montgomery Ward в центре Чикаго), что впечатляет уже само по себе.

Лефкофски сказал, что у него уже более сотни талантливых специалистов по искусственному интеллекту и у него нет никаких проблем с привлечением лучших кадров.

Во время этой импровизированной экскурсии я видел новейшие аппараты фирм Illumina HiSeq и NovaSeq для секвенирования, помещение для выращивания органоидных культур раковых клеток, большое помещение для обучения машин анализу медицинских снимков и гистологических препаратов, а также специальный диагностический кабинет, где работали с изображениями, сильно увеличивая их при сохранении изумительного разрешения. Здесь можно было интерпретировать препараты лучше, чем под объективом микроскопа, прищурившись.

На момент моего визита в Tempus Labs там были собраны данные более чем об 11 тыс. пациентов объемом около 2,5 петабайт. Благодаря облачной платформе, кластерным системам вычисления, обработке на основе естественного языка и возможностям искусственного интеллекта была создана инфраструктура, пригодная для построения «крупнейшей в мире библиотеки молекулярных и клинических данных, а также систем для обеспечения доступности этих данных и возможности ими пользоваться».

<…>

Есть еще одно узкое место в онкологии, где было бы уместно вмешательство искусственного интеллекта, – онкогастроэнтерология. Точная дифференциальная диагностика полипов и рака толстого кишечника – намного более трудная задача, чем принято считать. Многочисленные исследования показывают, что эти поражения не диагностируются у 20%, причем этот процент, согласно некоторым данным, может быть даже выше. Особенно часто их пропускают, когда они плоские, небольших размеров или имеют определенную локализацию. Человеческий глаз, даже такой изощренный, как глаз опытного онкогастроэнтеролога, может быть недостаточно зорким в сравнении с возможностями компьютерных оптических систем, как это показало исследование среди пациентов с небольшими по размерам полипами, проведенное с помощью компьютеров.

Недавно в рамках исследования возможностей глубокого обучения была выдвинута идея применения ИИ для выявления таких поражений: было использовано 300 признаков, распознанных на изображениях, которые были получены во время 30 тыс. процедур колоноскопии и увеличены в 500 раз. Полученный алгоритм применили в исследовании 250 пациентов с 306 полипами. Точность, равная 86%, представляется многообещающей в сравнении с данными, которые приводятся в медицинской литературе.

В первом проспективном исследовании результатов колоноскопии с обработкой изображений методами ИИ в режиме реального времени были получены весьма обнадеживающие результаты в плане точности диагностики мелких полипов. Применение такого большого увеличения и машинного распознавания паттернов позволяет предполагать, что со временем такая технология станет весьма полезным дополнением к скрининговому исследованию на предмет раннего выявления рака.